我想炫耀 一文总结 | MSI
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序论
胃癌（GC）是大家第五大常见癌症，亦然癌症关连示寂的第四大原因。靶向法子性示寂-1（PD-1）和法子性示寂配体1（PD-L1）的免疫查验点抑制剂（ICIs）的发现，带来了癌症调治的要紧变革，在高微卫星不踏实/MMR系统颓势（MSI-H/dMMR）GC中，ICIs调治流表露令东说念主饱读动且永远的临床响应，但仍有部分患者存在内在耐药性。跟着对MSI-H/dMMR GC免疫学特征理会的提高，调治模式将不绝演变。
近日，Gastric Cancer针对MSI-H/dMMR GC的生物学、分子和免疫特征、临床病理特征，以及当今化疗和免疫调治的铁心发表了一项大型综述，旨在从基础和临床两个角度深入了解MSI-H/dMMR GC。医脉通剪辑将著作整理为高下两篇，其中上篇主要先容MSI-H/dMMR GC的病理分子特征、免疫特征以及化疗药物的临床疗效。
MSI-H/dMMR GC的病理分子特征
MSI-H/dMMR GC和微卫星踏实/错配建耸立常（MSS/pMMR）GC是两种不同的实体，具有不同的基因组和免疫原性特征及临床病理分子特征（图1）。
图1 MSI-H/dMMR GC的特征和调治有设想
MSI-H/dMMR GC的病理特征
DNA MMR系统是一种高度保守的DNA建立机制，在胃癌中，MMR基因的突变相对较少，但MSI-H/dMMR表型主如若由于MutL同系物1（MLH1）基因驱动子区域的超甲基化导致的，这种表不雅遗传学的转变使得MMR基因千里默，影响DNA建建功能。MSI景况和MMR景况不错通过分子检测和免疫组化检测来筛查，这两种标准的铁心经常高度一致。盘问流露，MSI-H/dMMR胃癌的发生率在2.6%到35.3%之间，且与肿瘤分期关连，早期胃癌的MSI-H/dMMR发生率高于晚期。另外，与MSS/pMMR胃癌比拟，MSI-H/dMMR胃癌具有显耀不同的临床病理特征（见表1），经常进展出其独到的组织病理学特征，如肠型、黏液要素，以及高度多形性的肿瘤细胞并追随多数的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。
表1 MSI-H/dMMR 胃癌患者的病理特征
在临床上，MSI-H/dMMR GC更常见于女性患者，进展为较浅的肿瘤侵袭和较少的淋凑趣回荡。另外，MSI-H/dMMR经常发生在65岁及以上的老年东说念主中，跟着年齿的加多，其发生率也在上涨，在85岁以上的GC患者中，发生率可高达35%至48%。
MSI-H/dMMR GC的预后主要通过对可切除GC患者的转头性盘问进行评估。总体而言，可切除的MSI-H/dMMR GC患者经常具有较好的预后。但是，在回荡性和复发性不可切除GC中，其预后仍不解确。
MSI-H/dMMR GC的分子特征
MSI-H胃癌特征为多个肿瘤抑制基因的同步超甲基化，导致基因组不踏实和高突变表型，主要进展为框移插入或缺失（indels），从而影响编码和非编码区域，生胜利能受损的截短卵白。这些立地突变的积蓄与克隆采取促成高度侵袭性的主导克隆酿成，并激发“场癌变”。MMR系统失调特异性地驱动肿瘤发生，同期RAS、PIK3CA等基因的平行进化导致肿瘤内异质性加多。
MSI-H/dMMR GC的免疫特征
MSI-H GC通过加多非同义单核苷酸变异（SNVs）和框移突变而产生多数新抗原，使T细胞识别肿瘤为“异己”，并招募TILs。早期的免疫监视可能为MSI-H/dMMR GC患者带来较好的预后，但其高免疫原性也促进了肿瘤细胞的发展和逃跑。另外，MSI-H/dMMR肿瘤也可刺激抑制性免疫查验点分子（如PD-1和PD-L1）的抒发，这些分子在肿瘤微环境中阐扬作用，通过与免疫细胞迷惑，抑制免疫响应，从而导致免疫逃跑。MSI-H/dMMR GC的PD-L1抒发更高，因此更容易达成免疫逃跑。把柄PD-L1抒发水温煦TILs数目，不错将肿瘤分为四个亚型，从而推断合适免疫调治的患者。分析流露，约70%的MSI-H/dMMR GC患者进展为肿瘤微环境免疫类型（TMIT）I型，其特征为高水平的PD-L1和CD8A抒发，促进适合性免疫起义。因此，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，可能逆转免疫逃跑景况，增强抗肿瘤响应。这为使用针对PD-1/PD-L1的ICIs调治MSI-H/dMMR GC患者提供了表面基础。
MSI-H/dMMR GC患者的化疗
细胞毒性化疗
MMR系统不仅建立DNA复制造作，还能激活信号通路以在DNA损害时触发细胞凋一火，因此MMR系统的损害可能导致对多种化疗药物的耐药性，如5-氟尿嘧啶（5-FU）祥和铂。在结直肠癌（CRC）中，MSI-H/dMMR肿瘤经常预后较好，但对补助氟嘧啶单药调治的效果却不较着，这指示在制定调治有设想时应试虑患者的MSI/MMR景况。针对MSI-H/dMMR GC患者的细胞毒性化疗效果已在既往探索性分析和转头性盘问中进行了评估。
一些盘问流露基于5-FU的补助化疗莫得显耀效果，但奥沙利铂（L-OHP）连合5-FU的补助调治可蔓延 III期MSI-H/dMMR CRC患者的生计期。在GC中，把柄MSI景况对一项III期CLASSIC历练进行了过后分析，铁心流露与单纯手术比拟，补助CAPOX（卡培他滨+L-OHP）化疗在II和III期GC患者中展现配置存益处。对四项III期可切除GC历练的立地个体患者数据进行的围聚分析流露，化疗连握术显耀蔓延了MSS患者的生计期，但在MSI-H患者中未见较着效果。紫杉烷类（如多西他赛和紫杉醇）对MSI-H/dMMR GC患者的灵验性尚不深切。
总体而言，关于MSI-H/dMMR GC的最好调治有设想尚不细则。MSI-H/dMMR GC患者在新补助化疗和补助化疗中获益有限。跟着免疫调治的发展，靶向PD-1的ICIs在GC中产生永远的临床缓解，显耀转变了GC的调治模式。抗PD-1抗体帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR GC中展现了积极的临床效果（表2），好意思国食物药品监督处分局（FDA）于2017年5月初次批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR肿瘤的调治。因此，将ICIs与化疗迷惑可能有助于匡助MSI-H/dMMR GC患者获取更大的临床获益。
表2 MSI-H/dMMR GC患者的免疫查验点抑制剂盘问
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化疗连合免疫调治
多项系统评价和围聚分析已阐述了PD-1/PD-L1抗体在MSI-H/dMMR GC患者中的精熟疗效。在关节的III期历练中，抗PD-1抗体连合一线化疗的临床效果在HER2阴性GC患者中得到了证明。为评估3355名GC患者的调治效果，一项围聚分析盘问了五项III期历练，数据流露，继承抗PD-1抗体连合化疗调治的患者与仅继承化疗的患者比拟，MSI-H患者的OS风险比显耀改善（HR，0.38；95% CI 0.20–0.70），而MSS患者的HR为0.78（95% CI 0.70–0.87）。
在III期KEYNOTE-062历练中，MSI-H患者继承帕博利珠单抗单药调治比仅继承化疗展示出更好的OS趋势，而帕博利珠单抗连合化疗的疗效略低。相背，帕博利珠单抗连合化疗的ORR和PFS均显耀优于帕博利珠单抗单药调治。该铁心指示，MSI-H/dMMR患者可能在短期化疗后获取较好的临床收益，而恒久化疗可能莫得稀奇公正。为了进一步考据短期化疗的效果，当今正在进行一项名为AuspiCiOus的II期历练，评估在两周期CAPOX化疗后使用抗PD-1抗体瑞弗利单抗的疗效。
这些效果为MSI-H/dMMR GC调治提供了新的但愿和地点，也突显了免疫调治在改善MSI-H/dMMR GC患者预后方面的伏击性，当今，免疫疗法的约束发展流表露连合使用不同类型的免疫调治时期（如抗PD-1/PD-L1抗体与其他ICIs、血管生成抑制剂和分子靶向药物）的后劲，下篇将防备为您先容。
参考文件：
[1] Ooki A， et al. Potent therapeutic strategy in gastric cancer with microsatellite instability-high and/or deficient mismatch repair. Gastric Cancer. 2024 Sep;27(5):907-931. doi: 10.1007/s10120-024-01523-4.
撰写：Aurora
审校：Babel
排版：Aurora
实行：Squid
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